Com a proposta de ligar a então Capital Federal, no Rio de Janeiro, ao resto do país, Washington Luís construiu as primeiras grandes rodovias brasileiras. Entre elas, em 1928, a Velha Rio-São Paulo, que começava na Praça Mauá, no Rio, e entrava em São Paulo por Bananal, seguindo por Queluz, Areias, Lavrinhas e Silveiras. Nesse ponto, seguia para a direita do trajeto atual da Dutra, passando por Lorena, Guaratinguetá, Aparecida, Roseira, Pindamonhangaba, Taubaté, Caçapava e São José dos Campos. Voltava para a margem esquerda da rodovia atual, passando por Jacareí, rumo a São Paulo.

Nos anos 40, iniciou-se a ampliação da estrada, que foi entregue, em 19 de janeiro de 1951, pelo presidente Eurico Gaspar Dutra. A BR-2, que recebeu seu nome, consumiu cerca de 1,3 bilhão de cruzeiros na construção. A solenidade de inauguração foi realizada na altura de Lavrinhas (SP), mesmo sem a rodovia estar completamente pronta: dos 405 quilômetros de extensão total, faltava a pavimentação de 60 quilômetros entre Guaratinguetá e Caçapava e de 6 quilômetros em um pequeno trecho situado nas proximidades de Guarulhos.

Com a Dutra, reduzia-se a distância rodoviária entre as duas capitais em mais de 100 quilômetros, o que representava queda no tempo de viagem, de 12 horas, em 1948, para 6 horas em 1951, mesmo com sua maior porção operando em mão dupla. A duplicação, iniciada em 1965, foi entregue em 15 de novembro de 1967.

Em 1996, dentro do programa de privatização de estradas, a empresa Nova Dutra assumiu a administração da auto-estrada.